FICHAMENTO 8

Importância de polimorfismos de genes reguladores de citocinas em transplantes de células progenitoras hematopoiéticas

VISENTAINER, Jeane Eliete Laguila et al. Importância de polimorfismos de genes reguladores de citocinas em transplantes de células progenitoras hematopoiéticas. Rev. Bras. Cienc. Farm. [online]. 2008, vol.44, n.4, pp. 739-748. ISSN 1516-9332.

“Embora a compatibilidade HLA seja crítica para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) em transplantes de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) (Petersdorf, 2006), genes não-HLA como os genes de histocompatibilidade ecundários, genes KIR (do inglês, killer immunoglobulin-like receptor), genes MIC (do inglês, MHC class I chain-related) e genes de regiões reguladoras de citocinas estão sendo investigados em relação ao papel na incidência e gravidade de DECH e na sobrevida (Randolph et al., 2004; Bignon, Gagna, 2005; Farag et al., 2006; Kitcharoen et al., 2006; Dickinson, 2007).” (p.739)

“Polimorfismos únicos de nucleotídeos (SNPs) ou microssatélites podem alterar a ligação dos fatores de transcrição aos sítios dentro dos genes promotores e a quantidade de citocina produzida (Wilson et al., 1997; Turner et al., 1998; Awad et al., 1998; Fishman et al., 1998; Pravica et al., 1999).” (p.739)

“Citocinas são mediadores solúveis da resposta imune produzidos durante o processo inflamatório que se inicia com o condicionamento do paciente.” (p.740)

“O papel de citocinas pró e antiinflamatórias no desenvolvimento de DECH é complexo e dependente de variáveis envolvidas no processo do transplante, como a intensidade do regime de condicionamento, a fonte de células progenitoras, a profilaxia imunossupressora e o local de ocorrência da DECH.” (p.740)

“O gene TNF está localizado no cromossomo 6, dentro da região de classe III do CPH, próximo às regiões HLA de classe I e II e a genes envolvendo a linfotoxina alfa e beta e a proteína de choque térmico HSP70.” (p.741)

“O gene da IL10 está localizado no cromossomo 1 e é altamente polimórfico, com 5 SNPs e vários VNTRs ou microssatélites, resultando em vários haplótipos conservados.” (p.742)

“O complexo gene da IL1 codifica para três proteínas: IL-1a, IL-1b e antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA); sendo os dois primeiros, fortes mediadores da inflamação, enquanto o IL-1RA se liga ao receptor da IL-1 sem ativar as células-alvo, atuando como um efetivo antagonista (Dinarello, 1996).” (p.742)

“Neste gene, localizado no cromossomo 7, o polimorfismo G/C na posição -174 foi associado à maior ou menor produção de IL-6.” (p.742)

“Polimorfismos do gene TGFB1, encontrados no cromossomo 19, nas posições +869 e +915 foram assoc i ados com  a  produç ão de s t a   c i toc ina   (Awad e t   a l ., 1998). O polimorfismo na posição +869 representa troca de um resíduo de aminoácido leucina por prolina no códon 10, enquanto o polimorfismo na posição +915 representa troca de um resíduo de aminoácido arginina por prolina no códon 25.” (p.743)

“O principal problema inerente de estudos de genes nãoHLA em diversas populações é a diferença nas freqüências de alelos entre grupos étnicos, especialmente entre populações homogêneas e heterogêneas, como as populações da Europa, Japão, Estados Unidos e Brasil.” (p.743)

corrên� � d H�� P � requências genotípicas aqui descritas estão em concordância com outras publicações, inclusive na população brasileira.” (p.231-232)

“Nos últimos anos, tem ocorrido um aumento dramático de descobertas genéticas envolvendo doenças complexas. Nesses estudos, que têm habitualmente desenho casocontrole, a seleção dos participantes e o tamanho amostral são questões importantes, uma vez que o número de indivíduos é influenciado pela frequência do polimorfismo na população. Devido à dificuldade em se obter número elevado de amostras, erro beta de 20% e alfa de 5% geralmente são aceitáveis para o cálculo amostral, sendo que aumentar o número de controles é artifício que aumenta o poder do teste.” (p.232)